โรงเรียนสตรีมารดาพิทักษ์ เป็นโรงเรียนในสภาการศึกษาคาทอลิกแห่งประเทศไทย ในเครือคณะรักกางเขน แห่ง จันทบุรี สังกัดสำนักบริหารงานคณะกรรมการส่งเสริมการศึกษาเอกชน กระทรวงศึกษาธิการ สำนักงานเขตพื้นที่การศึกษาจันทบุรี เขต1 เป็นโรงเรียนสหศึกษา เปิดทำการสอนตั้งแต่ชั้นประถมศึกษาปีที่ 1ถึงชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 6 ตามหลักสูตรกระทรวงศึกษาธิการ
โรงเรียนสตรีมารดาพิทักษ์ มีวิวัฒนาการมาจากโรงเรียนของวัดแม่พระปฏิสนธินิรมลจันทบุรี ซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับตัววัดตั้งแต่ปี พ.ศ. 2443 ขณะนั้นเน้นการสอนศาสนา ต่อมาปี พ.ศ. 2450ได้จัดตั้งเป็นโรงเรียนชื่อว่า "โรงเรียนมารียาลัย ดำเนินการสอนวิชาตามหลักสูตรของกระทรวงศึกษาธิการ โดย คณะเจษฎาจารย์ "เซนต์คาเบรียล" ซึ่งทำการสอนได้สองปี ก็เลิกกิจการ ต่อมา พ.ศ. 2454 ได้จัดตั้งโรงเรียนขึ้นใหม่ในรูปของโรงเรียนประชาบาล และในปี พ.ศ. 2480 ได้ขออนุญาตจัดตั้งเป็นโรงเรียนราษฎร์ ดำเนินการสอนได้ 3 ปีก็ต้องหยุดทำการสอนนานถึง 5 ปีเนื่องจากเกิดกรณีพิพาทอินโดจีน
ปี พ.ศ. 2488 มีการเปลี่ยนชื่อจาก "โรงเรียนมารียาลัย" เป็น "โรงเรียนมารดาพิทักษ์" โดยมี บาทหลวงบุญชู ระงับพิษ เจ้าอาวาสในขณะนั้นขอจัดตั้งโรงเรียนขึ้นใหม่ เปิดทำการสอนถึงชั้นประถมศึกษาปีที่ 4 จากนั้นสองปีต่อมาได้รับอนุญาตให้ขยายถึงชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 3 (ประถมศึกษาปีที่ 7)
ปี พ.ศ. 2491 "โรงเรียนมารดาพิทักษ์" ได้แยกออกมาสร้างอาคารไม้หลังใหม่ 1 หลัง ณ บริเวณที่ตั้งโรงเรียนปัจจุบัน บนเนื้อที่ 19 ไร่ 1 งาน 30 ตารางวา ซึ่งเป็นพื้นที่ติดต่อกับวัดแต่คนละด้านกับโรงเรียนมารดาพิทักษ์ ใช้ชื่อว่า "โรงเรียนมารดาพิทักษ์แผนกมัธยม" เปิดทำการสอนตั้งแต่ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1-3 มีจำนวนนักเรียน 96 คน กิจการดำเนินไปด้วยดี ได้รับความไว้วางใจและความนิยมจากผู้ปกครอง ทั้งด้านวิชาการ และด้านความประพฤติของนักเรียน
ในปี พ.ศ. 2493 จึงได้รับอนุญาตให้ขยายชั้นเรียนถึงมัธยมศึกษาปีที่ 6 มีจำนวนนักเรียน 404 คน เนื่องจากอาคารเรียนของ "โรงเรียนมารดาพิทักษ์" กับ "โรงเรียนมารดาพิทักษ์แผนกมัธยม" ตั้งอยู่ใน บริเวณวัดเช่นเดียวกันและโรงเรียนมีการขยายตัวเพิ่มขึ้น ดังนั้นเพื่อไม่ให้เกิดความสับสน กระทรวงศึกษาธิการ จึงแนะนำให้ "โรงเรียนมารดาพิทักษ์แผนกมัธยม" ขออนุญาตเปิดรับนักเรียนระดับประถมศึกษา เป็นแบบสหศึกษาส่วนมัธยมศึกษารับเฉพาะนักเรียนหญิงเท่านั้น และตั้งชื่อใหม่ว่า "โรงเรียนสตรีมารดาพิทักษ์" ได้รับอนุญาตเมื่อวันที่ 29 พฤษภาคม พ.ศ. 2491 มีจำนวนนักเรียน 674 คน พร้อมทั้งขอโอนครูสตรีและนักเรียนหญิงจากโรงเรียนมารดาพิทักษ์ มาอยู่ที่โรงเรียนสตรีมาดาพิทักษ์ ด้วยโรงเรียนสตรีมารดาพิทักษ์มีการบริหารจัดการศึกษาโดยมุขนายกมิสซังโรมันคาทอลิก
สังฆมณฑลกรุงเทพฯเป็นผู้รับใบอนุญาต ดำเนินการบริหารจัดการศึกษาโดยนักบวชคณะรักกางเขน แห่ง จันทบุรี เป็นผู้ลงนามแทนผู้รับใบอนุญาต เป็นผู้จัดการและผู้อำนวยการ ซึ่งหมุนเวียนสับเปลี่ยนไปตามวาระและความเหมาะสม ผู้บริหารคนปัจจุบันคือ ซิสเตอร์ด๊อกเตอร์ลำยงค์ อุ้นวุ้น (ผู้อำนวยการโรงเรียนสตรีมารดาพิทักษ์) ดำรงค์ตำแหน่ง พ.ศ.2553 ถึง ปัจจุบัน
